生物反应器的发展历程及相关法规要求（下）

设备的在线清洗（CIP, Clean-In-Place）或离线清洗（COP, Clean-Out-of-Place），应符合GMP要求，以确保设备的清洁度和产品的安全性。

2.1在线清洗（CIP）

系统设计与安装：CIP系统应设计为能够在不拆卸、不挪动设备和管道的情况下进行清洗。系统应包括清洗剂配方、自动控制和监控要求。清洗液和淋洗液的流速、温度、浓度等参数应能精确控制。

清洗程序：清洗程序应基于流体力学分析，确保清洗液能够充分覆盖和冲洗设备表面。清洗过程中，应监控清洗液的浊度、pH值、电导率等参数，以评估清洗效果。清洗程序应定期进行验证，确保清洗效果的一致性和稳定性。

清洗剂选择：清洗剂应选择适合设备材质、能有效去除残留物的清洗剂。清洗剂应不腐蚀设备，且易于从设备中清除。

清洗效果验证：清洗完成后，应对设备进行目视检查，确保无可见残留物。可进行微生物检测、残留物检测等，以验证清洗效果。

2.2离线清洗（COP）

设备拆卸与转移：对于难以在线清洗的设备部件或设备，应拆卸后转移到指定的清洁间进行清洗。拆卸和转移过程中，应防止设备受到污染或损坏。

清洗程序：清洗程序应详细记录，包括清洗剂的配制、清洗步骤、清洗时间等。清洗过程中，应使用适当的工具和方法，确保设备表面的残留物被彻底清除。

清洗剂选择、清洗效果验证，要求与在线清洗相同。

“应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。”[1]

生物反应器应具有在线监测和控制系统，对细胞培养过程中的关键参数进行实时监控和记录，如温度、pH值、溶氧等，确保培养条件的稳定。所用仪器仪表应具有校准证书，其精确度及准确性应符合设计要求，确保设备产生的数据应真实有效，所有记录有可追溯性。

“企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。”[1]

设备验证工作应遵循ISPE设备验证V-模型理念进行，设备验证开始于设备选型，及用户需求说明，而安装确认、运行确认和性能确认则与相应的设计文件相对应。

生物反应器做为主要工艺设备，其确认或验证一般包括如下活动：URS、调试、确认、验证、校准、持续验证、再确认与再验证和验证交付等。

总之，细胞培养生物反应器从无菌、清洗、在线监测与控制、验证各方面都需严格按照相关法规，高标准、严要求地去执行，才能保证最终产品质量。

同腾新创自主研发的CEL-G® Culture Ad60系列及Ad600系列固定床生物反应器，可自主选择配置使用不锈钢生物反应器或一次性生物反应器（即将推出），可提供IQ、OQ服务，并协助进行PQ。针对不锈钢生物反应器，同腾新创还可提供灭菌验证服务、清洁验证指导服务。